Enzým, ktorý riadi obezitu a cukrovku, sa dá vypnúť, naznačuje nový výskum

Vypnutie jediného enzýmu v imunitných bunkách ochránilo myši pred obezitou, cukrovkou 2. typu a stukovatením pečene, čo otvára dvere pre potenciálnu novú liečbu metabolických porúch.

Celosvetový výskyt obezity sa medzi rokmi 1975 a 2022 viac ako strojnásobil, uvádza Svetová federácia pre obezitu. Bezpočet štúdií poukázal na negatívne dopady nadváhy a obezity na zdravie. Najnovšia štúdia vedcov z Monash University v Melbourne a Baylor College of Medicine v Texase identifikovala enzým CAMKK2. Jeho "vypnutie" v imunitných bunkách myší preukázateľne zabránilo rozvoju obezity, cukrovky a stukovatenia pečene, ktoré boli vyvolané stravou bohatou na tuky.

"Obezita je spojená s pretrvávajúcim zápalom nízkeho stupňa v kľúčových orgánoch, ktoré riadia metabolizmus, ako sú pečeň, tukové tkanivo a svaly. Tento druh zápalu zohráva významnú úlohu pri stavoch, ako je inzulínová rezistencia a cukrovka 2. typu," vysvetľuje John Scott, PhD, popredný vedecký pracovník z Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) a jeden z autorov štúdie. "Je všeobecne akceptované, že hlavným spúšťačom tohto procesu je hromadenie makrofágov v týchto orgánoch, pretože telo je vystavené stresu, napríklad pri konzumácii stravy s vysokým obsahom tukov, zápalové makrofágy prechádzajú na rýchlejší, ale menej efektívny spôsob získavania energie."

Makrofágy, imunitné bunky prítomné v tkanivách, sú zodpovedné za pohlcovanie a trávenie baktérií, odumretých a poškodených buniek a škodlivých narušiteľov, ako sú rakovinové bunky. Taktiež prezentujú antigény T-bunkám a spúšťajú zápal uvoľňovaním signalizačných molekúl, cytokínov, ktoré aktivujú ďalšie bunky. Enzým CAMKK2 (kináza 2 závislá od vápnika/kalmodulínu) je kľúčovým regulátorom energetického metabolizmu v tele a koordinuje tieto zápalové reakcie riadené makrofágmi.

Komentár redakcie: Výskum na myšiach ukázal, že vypnutie enzýmu CAMKK2 v imunitných bunkách môže mať ochranný účinok proti obezite, cukrovke 2. typu a stukovateniu pečene. Identifikácia CAMKK2 ako potenciálneho terapeutického cieľa otvára dvere novým možnostiam liečby metabolických porúch.

V aktuálnej štúdii sa vedci zamerali na zistenie, ako tento enzým prispieva k regulácii zápalu a metabolizmu celého tela počas obezity vyvolanej stravou. Geneticky upravili myši tak, aby im chýbal CAMKK2 iba v myeloidných bunkách, čo je súhrnný termín pre skupinu imunitných buniek, ktoré sa vyvíjajú z kmeňových buniek kostnej drene a zahŕňajú makrofágy, neutrofily a dendritické bunky. Tieto myši a kontrolná skupina boli kŕmené stravou s vysokým obsahom tuku niekoľko týždňov. Vedci merali telesnú hmotnosť, množstvo tuku, výdaj energie, príjem potravy, hladinu cukru v krvi a reakcie na inzulín, ako aj tukové a pečeňové tkanivo (pomocou mikroskopie), génovú expresiu (pomocou RNA sekvenovania) a metabolizmus makrofágov.

Výsledky ukázali, že myši bez CAMKK2 v makrofágoch boli odolné voči prírastku hmotnosti a tuku spôsobenému stravou s vysokým obsahom tuku. Napriek tomu, že nejedli menej, spálili viac energie. Tieto myši mali tiež nižšiu hladinu cukru a inzulínu v krvi, s výrazne lepšou toleranciou glukózy a citlivosťou na inzulín. Okrem toho, ich tukové, pečeňové a svalové tkanivá efektívnejšie spracovávali cukor a boli chránené pred stukovatením pečene.

Pri bežnej obezite makrofágy v tukovom tkanive prechádzajú do prozápalového stavu, ktorý vedie k inzulínovej rezistencii. Bez CAMKK2 mali makrofágy protizápalový profil, produkovali málo zápalových signálov a uprednostňovali spaľovanie tuku ako paliva prostredníctvom zvýšenej oxidácie mastných kyselín a zlepšenej mitochondriálnej funkcie. Táto metabolická zmena zvýšila mitochondriálnu aktivitu (produkciu energie bunkovými organelami) a energetickú účinnosť. Adipózne alebo tukové tkanivo u myší s vyradeným génom CAMKK2 sa tiež premodelovalo. Vykazovalo efekt "zhnednutia"; génové programy, ktoré podporovali spaľovanie tuku a termogenézu, boli regulované smerom nahor.

"Naše zistenia ukazujú, že keď sa gén CAMKK2 odstráni z určitých imunitných buniek (v tomto prípade makrofágov), tukové tkanivo presúva svoju aktivitu zdravším smerom," povedal Scott. "Gény v tuku začínajú pracovať spôsobmi, ktoré podporujú lepší metabolizmus a znižujú škodlivý zápal."

"Stručne povedané, identifikovali sme, že CAMKK2 má priamu kontrolu nad reguláciou imunitných buniek a metabolizmu celého tela, čo z neho robí sľubný nový terapeutický cieľ pre liečbu obezity a súvisiacich metabolických porúch."

Medzi hlavné obmedzenia štúdie patrí fakt, že zistenia sa nemusia plne preniesť z myších modelov na ľudí. Ďalej, hoci makrofágy vykazovali viac spaľovania tuku v Petriho miskách, nebolo priamo dokázané, že sa to deje v rovnakej miere v živých zvieratách. Okrem toho, zlúčenina s názvom STO-609 sa používala na inhibíciu CAMKK2, ale nie je dostatočne selektívna a má zlé vlastnosti podobné liekom, čo ju robí nevhodnou na klinické použitie.

Ak odhliadneme od týchto obmedzení, ktoré je možné vyriešiť v budúcich štúdiách, zistenia z aktuálnej štúdie naznačujú, že zacielenie na CAMKK2 v makrofágoch by mohlo pomôcť predchádzať alebo zvrátiť inzulínovú rezistenciu, stukovatenie pečene a metabolické ochorenia súvisiace s obezitou. Okrem toho, keďže zápal spôsobený makrofágmi zohráva úlohu aj pri ateroskleróze, infekciách a niektorých druhoch rakoviny, inhibícia CAMKK2 by mohla mať širšie výhody.

Štúdia bola publikovaná v časopise Molecular Metabolism.