Nové zistenia: Parkinsonova choroba môže začínať v obličkách, nie v mozgu

Prelomová štúdia odhalila, že Parkinsonova choroba a príbuzné ochorenia môžu mať pôvod v obličkách. Vedci zistili, že kľúčový proteín spojený s týmito chorobami, alfa-synukleín, sa môže hromadiť v obličkách a nervovými dráhami putovať do mozgu, najmä pri zhoršenej funkcii obličiek.

Parkinsonova choroba je progresívne neurologické ochorenie, ktoré postihuje pohyb, koordináciu a množstvo nemotorických funkcií. Medzi najznámejšie príznaky patria tras, svalová stuhnutosť, spomalenie pohybu a posturálna nestabilita. Tieto príznaky vznikajú predovšetkým v dôsledku straty neurónov produkujúcich dopamín v oblasti mozgu zvanej substantia nigra. Dopamín je chemický posol, ktorý zohráva kľúčovú úlohu pri motorickej kontrole, a jeho nedostatok vedie k charakteristickým motorickým problémom choroby.

Mnohí pacienti však pociťujú aj poruchy nálady, kognitívny pokles, poruchy spánku a tráviace problémy. Jedným z najzaujímavejších aspektov choroby je, že tieto nemotorické príznaky sa často objavujú roky predtým, ako sa začnú problémy s pohybom, čo naznačuje, že chorobný proces sa môže začať mimo mozgu. Vedci sa čoraz viac zameriavajú na alfa-synukleín, proteín, ktorý sa bežne nachádza v neurónoch, ale môže sa nesprávne poskladať a zhlukovať do toxických agregátov. Tieto proteínové zhluky tvoria štruktúry nazývané Lewyho telieska, ktoré sa nachádzajú v mozgoch ľudí s Parkinsonovou chorobou a príbuznými poruchami.

Myšlienka, že sa nesprávne poskladaný alfa-synukleín môže šíriť z periférnych orgánov do mozgu, si získava na popularite už desaťročie. Napríklad štúdie ukázali, že injekčné podávanie týchto toxických proteínových agregátov do čreva zvierat môže viesť k zmenám v mozgu a zhoršeniu pohybu v priebehu času. Aktuálna štúdia na túto myšlienku nadväzuje tým, že obracia pozornosť na obličky, čo naznačuje, že môžu byť prehliadaným východiskovým bodom tohto chorobného procesu – najmä u ľudí so zhoršenou funkciou obličiek.

Komentár redakcie: Tieto zistenia otvárajú nové možnosti pre výskum a liečbu Parkinsonovej choroby, pričom sa zdôrazňuje dôležitosť monitorovania funkcie obličiek a potenciál zacielenia na alfa-synukleín v obličkách ako preventívneho opatrenia.

Výskumný tím použil kombináciu vzoriek ľudského tkaniva a experimentov na zvieratách. Skúmali vzorky obličiek od pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo príbuznými poruchami, ako aj od ľudí s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, ktorí nemali žiadne známe ochorenia mozgu. Vedci tiež použili geneticky modifikované myši, normálne myši divokého typu a myši so zlyhaním obličiek, aby otestovali, ako sa alfa-synukleín správa v tele za rôznych podmienok. Okrem toho použili chirurgické techniky a sledovanie na báze vírusov na zmapovanie nervových spojení medzi obličkami a mozgom.

Pri analýze ľudských vzoriek vedci zistili, že nesprávne poskladaný a fosforylovaný alfa-synukleín bol prítomný v obličkách 10 z 11 ľudí, ktorí mali Parkinsonovu chorobu alebo demenciu s Lewyho telieskami. Tento abnormálny proteín sa väčšinou nachádzal v nervových vláknach v blízkosti malých krvných ciev. Dôležité je, že podobné proteínové usadeniny sa našli v obličkách 17 z 20 pacientov s chronickým ochorením obličiek, hoci počas života nemali žiadne príznaky Parkinsonovej choroby alebo iných neurologických porúch. U niektorých z týchto pacientov sa tiež našla patológia alfa-synukleínu v počiatočnom štádiu v mieche, strednom mozgu alebo amygdale – oblastiach postihnutých Parkinsonovou chorobou. To naznačuje, že ochorenie obličiek môže nenápadne pripraviť pôdu pre neskoršie postihnutie mozgu.

U myší vedci preukázali, že obličky zohrávajú aktívnu úlohu pri odstraňovaní alfa-synukleínu z krvi. Keď vstrekli alfa-synukleín zdravým myšiam, proteín sa rýchlo nahromadil v obličkách a potom zmizol, čo naznačuje účinné odstránenie. Ale u myší so zlyhaním obličiek sa proteín v krvi zdržiaval dlhšie a hromadil sa v obličkách. Toto zhoršené odstránenie bolo pozorované aj v experimentoch s králikmi a v laboratórnych testoch s použitím ľudského obličkového tkaniva. Tím zistil, že obličkové enzýmy nazývané katepsíny sú do značnej miery zodpovedné za rozklad alfa-synukleínu, a tieto enzýmy nefungujú tak dobre, keď sú obličky poškodené.

Hromadenie alfa-synukleínu v obličkách malo nebezpečné následky. Keď vedci vstrekli toxické fibrily alfa-synukleínu priamo do krvného obehu myší so zlyhaním obličiek, videli, že proteín sa šíri nielen v obličkách, ale aj do mozgu a miechy. To viedlo k objaveniu sa patológie podobnej Parkinsonovej chorobe v oblastiach mozgu zapojených do pohybu a pamäti. U myší sa vyvinula strata neurónov produkujúcich dopamín v substantia nigra v mozgu a prejavili sa jasné motorické problémy, ako napríklad zlá rovnováha a abnormálne vzorce chôdze. Nič z toho sa nestalo u myší so zdravými obličkami, ktorým bol injekčne podaný rovnaký proteín.

Aby vedci zistili, ako sa proteín šíri z obličky do mozgu, vstrekli fibrily alfa-synukleínu priamo do obličiek geneticky modifikovaných myší. V priebehu nasledujúcich mesiacov pozorovali, ako sa proteín pohybuje po známych nervových dráhach z obličky do miechy a potom do rôznych oblastí mozgu. Pomocou vírusových markerov a chirurgickej denervácie na narušenie týchto dráh potvrdili, že šírenie z obličky do mozgu závisí od neporušených nervových spojení. U myší, ktorým boli prerezané obličkové nervy, sa nevyvinula mozgová patológia ani po priamom vstreknutí toxického alfa-synukleínu do obličiek.

Vedci tiež testovali, či by krvné bunky nemohli prispievať k problému. Väčšina alfa-synukleínu v krvi sa nachádza v červených krvinkách a pacienti s ochorením obličiek majú často krehké alebo poškodené červené krvinky. Aby sa zistilo, či by odstránenie alfa-synukleínu pochádzajúceho z krvi mohlo zabrániť ochoreniu, použili vedci transplantácie kostnej drene na nahradenie krvných buniek geneticky modifikovaných myší krvnými bunkami od myší s vyradeným alfa-synukleínom.

Výsledkom bol prudký pokles hladiny alfa-synukleínu v krvi – a výrazné zníženie patológie mozgu. Tieto myši si tiež udržali viac dopamínových neurónov a mali menej motorických príznakov. Tento ochranný účinok sa však prejavil len vtedy, keď myši neboli vystavené vonkajším zdrojom toxického alfa-synukleínu. Akonáhle boli fibrily zavedené priamo, chorobný proces sa obnovil, a to aj u myší bez alfa-synukleínu pochádzajúceho z krvi.

Zistenia naznačujú, že obličky môžu pôsobiť ako vstupná brána pri vývoji ochorení Lewyho teliesok, ako je Parkinsonova choroba. Keď oblička funguje správne, odstraňuje alfa-synukleín z krvi skôr, ako môže spôsobiť škodu. Ale keď je funkcia obličiek narušená, proteín sa môže hromadiť, usadzovať sa v samotnej obličke a cestovať do mozgu nervovými dráhami. To by mohlo pomôcť vysvetliť, prečo majú ľudia s chronickým ochorením obličiek vyššie riziko Parkinsonovej choroby.

Štúdia má určité obmedzenia. Hoci vedci identifikovali silnú súvislosť medzi dysfunkciou obličiek a šírením alfa-synukleínu, zostáva nejasné, či táto dráha zohráva úlohu vo všetkých prípadoch Parkinsonovej choroby. Nie u každého s ochorením obličiek sa vyvinie Parkinsonova choroba a nie všetky prípady Parkinsonovej choroby začínajú periférnym postihnutím. Okrem toho, hoci boli zistenia u myší presvedčivé, ľudská biológia je zložitejšia. Je potrebný ďalší výskum, aby sa pochopilo, ako dráha oblička – mozog funguje u žijúcich ľudí v priebehu času, a aby sa identifikovali ďalšie potenciálne cesty šírenia proteínov.

Budúce štúdie môžu skúmať, či by zacielenie na periférny alfa-synukleín mohlo pomôcť predchádzať Parkinsonovej chorobe alebo oddialiť jej nástup. Napríklad lieky, ktoré zvyšujú schopnosť obličiek rozkladať proteín, alebo terapie, ktoré blokujú jeho prenos pozdĺž nervov, by mohli ponúknuť nové možnosti liečby. Hoci je nepravdepodobné, že by sa klinicky používala denervácia obličiek alebo transplantácia kostnej drene, terapeutické postupy založené na protilátkach, ktoré odstraňujú cirkulujúci alfa-synukleín, by mohli byť praktickejšou stratégiou.