Nový liek NU-9 zastavil Alzheimerovu chorobu u zvierat ešte pred nástupom príznakov

Experimentálny liek vyvinutý na Northwestern University ukázal sľubné výsledky ako včasná intervencia pri Alzheimerovej chorobe.

V novej štúdii vedci z Northwestern University identifikovali vysoko toxický podtyp amyloidných beta oligomérov, toxických zhlukov peptidov, ktoré, ako sa zdá, spúšťajú viaceré z najskorších zmien v mozgu, vrátane dysfunkcie neurónov, zápalu a aktivácie imunitných buniek.

Experimentálny liek, malá molekulárna zlúčenina nazvaná NU-9, znížil tento toxický podtyp amyloidných beta oligomérov a dramaticky zredukoval poškodenie, ktoré spôsobuje v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Riešením týchto zmien na začiatku Alzheimerovej choroby vedci dúfajú, že NU-9 by mohol potenciálne zabrániť alebo výrazne oddialiť kaskádu toxických udalostí, ktoré nakoniec zničia neuróny.

Zistenia, publikované v časopise Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, poukazujú na potenciálnu novú stratégiu na zacielenie na chorobu v jej najskorších štádiách – predtým, ako sa rozvinie kognitívny úpadok a iné oslabujúce príznaky.

Komentár redakcie: Výskum poukazuje na potenciálnu revolúciu v liečbe Alzheimerovej choroby, zameranú na jej najskoršie štádiá ešte pred prejavom príznakov. Experimentálny liek NU-9 ukazuje pozoruhodné výsledky pri znižovaní toxických proteínov v mozgu myší, čo naznačuje možnosť preventívnej liečby pre ľudí s rizikom rozvoja tohto devastujúceho ochorenia. Hoci sú potrebné ďalšie štúdie a klinické skúšky, tento objav prináša novú nádej pre budúcnosť boja proti Alzheimerovej chorobe.

„Alzheimerova choroba začína desaťročia predtým, ako sa objavia jej príznaky, pričom skoré udalosti, ako sú toxické amyloidné beta oligoméry, sa hromadia vo vnútri neurónov a gliových buniek, ktoré sa reaktívne stávajú dlho predtým, ako je strata pamäti zrejmá,“ povedal Daniel Kranz z Northwestern University, prvý autor štúdie. „V čase, keď sa objavia príznaky, základná patológia je už pokročilá. To je pravdepodobne hlavný dôvod, prečo mnohé klinické štúdie zlyhali. Začínajú príliš neskoro. V našej štúdii sme podávali NU-9 pred nástupom príznakov, modelujúc toto skoré, presymptomatické okno.“

Kranz je nedávny absolvent doktorandského štúdia z Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS) program na Northwestern's Weinberg College of Arts and Sciences, kde mu radí korešpondujúci autor William Klein. Klein, odborník na Alzheimerovu chorobu, je profesorom neurobiológie na Weinberg a spoluzakladateľom spoločnosti Acumen Pharmaceuticals, ktorá vyvinula terapeutickú monoklonálnu protilátku, ktorá je v súčasnosti v klinických štúdiách a zameriava sa na podtyp amyloidných beta oligomérov identifikovaný v štúdii. Richard Silverman, kľúčový spoluautor štúdie, vynašiel NU-9. Silverman, ktorý predtým vynašiel pregabalín (Lyrica) na liečbu fibromyalgie, nervovej bolesti a epilepsie, je profesor Patrick G. Ryan/Aon na Weinberg's Department of Chemistry a zakladateľom spoločnosti Akava Therapeutics, startupovej spoločnosti, ktorá komercializuje NU-9 (teraz nazývaný AKV9).

NU-9 bol koncipovaný asi pred 15 rokmi a vznikol ako súčasť Silvermanovho viacročného úsilia objaviť malú molekulárnu zlúčeninu, ktorá by mohla zabrániť toxickej akumulácii proteínových agregátov pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Do roku 2021 NU-9 preukázal účinnosť v zvieracích modeloch amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), odbúravaním toxických proteínov SOD1 a TDP-43 a obnovením zdravia horných motorických neurónov. V roku 2024 získal povolenie od amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv na začatie klinických štúdií na ľuďoch pre ALS.

Začiatkom tohto roka Silverman, Klein a Kranz preukázali, že NU-9 by mohol účinne liečiť aj Alzheimerovu chorobu. V predchádzajúcej štúdii NU-9 ukázal, že dokáže vyčistiť toxické amyloidné beta oligoméry v laboratórne pestovaných mozgových bunkách z hipokampu, oblasti kľúčovej pre učenie a pamäť.

„V ALS aj Alzheimerovej chorobe bunky trpia toxickou akumuláciou proteínov,“ povedal Klein. „Bunky majú mechanizmus, ako sa zbaviť týchto proteínov, ale pri degeneratívnych ochoreniach, ako je ALS a Alzheimerova choroba, sa poškodzuje. NU-9 zachraňuje dráhu, ktorá zachraňuje bunku.“

S cieľom ďalej preskúmať potenciál lieku pri liečbe Alzheimerovej choroby sa tím chcel vyhodnotiť jeho účinnosť pri zastavení najskoršieho poškodenia. V novej štúdii vedci podávali NU-9 presymptomatickému myšiemu modelu Alzheimerovej choroby. Myši dostávali dennú perorálnu dávku počas 60 dní.

Výsledky boli ohromujúce. NU-9 významne znížil skorú reaktívnu astrogliózu, zápalovú reakciu, ktorá sa zvyčajne začína dlho pred objavením sa príznakov. Počet toxických amyloidných beta oligomérov naviazaných na astrocyty (hviezdicovité mozgové bunky, ktoré chránia neuróny a kontrolujú zápal) tiež prudko klesol. A abnormálna forma proteínu TDP-43 – charakteristický znak neurodegeneratívnych ochorení, ktorý je spojený s kognitívnymi poruchami – sa prudko znížila.

„Tieto výsledky sú ohromujúce,“ povedal Klein. „NU-9 mal vynikajúci vplyv na reaktívnu astrogliózu, ktorá je podstatou neurozápalu a je spojená s počiatočným štádiom ochorenia.“

Vylepšenia sa rozšírili do viacerých oblastí mozgu, čo naznačuje, že NU-9 má protizápalový účinok v celom mozgu.

Počas skúmania účinkov NU-9 na presymptomatickom myšom modeli výskumný tím našiel neočakávaného vinníka. Vedci sa desaťročia domnievali, že amyloidné beta oligoméry sú toxickejšie ako väčšie amyloidné beta fibrily, ktoré tvoria plaky, ktoré sa objavujú neskôr pri Alzheimerovej chorobe. Nie všetky amyloidné beta oligoméry sú však rovnaké. Vedci z Northwestern objavili jeden jedinečne problematický podtyp.

„Identifikovali sme odlišný podtyp amyloidných beta oligomérov, ktorý sa objavuje vo vnútri neurónov a na blízkych reaktívnych astrocytov veľmi skoro v priebehu ochorenia,“ povedal Kranz. „Potenciálne pôsobí ako iniciátor skorej patológie Alzheimerovej choroby.“

Podtyp, nazývaný ACU193+, pretože je detekovaný protilátkou ACU193, sa podľa vedcov objavuje skoro vo vnútri stresovaných neurónov. Potom sa zdá, že tieto oligoméry migrujú na povrch blízkych astrocytov. Keď sa ACU193+ oligoméry pripoja na astrocyty, môžu spustiť kaskádu zápalu, ktorá sa šíri celým mozgom, dlho predtým, ako sa začne strata pamäti.

NU-9 sa zameral na tento podtyp a dramaticky ho zredukoval, čo naznačuje, že liek môže byť obzvlášť cenný v najskorších štádiách Alzheimerovej choroby, keď je intervencia najúčinnejšia. Znížením tohto podtypu by NU-9 mohol potenciálne zabrániť aktivácii astrocytov.

Hoci slúžia ako mozgoví reakční pracovníci v prvej línii, astrocyty sa stávajú deštruktívnymi, keď sú zatlačené do reaktívneho stavu. Toto deštruktívne správanie poškodzuje synapsie, uvoľňuje zápalové molekuly a urýchľuje neurodegeneráciu. Zastavenie tohto procesu by mohlo byť jedným z najúčinnejších spôsobov, ako spomaliť progresiu Alzheimerovej choroby.

Kranz a Silverman prirovnali túto stratégiu k prístupom včasnej intervencie na prevenciu rakoviny a srdcových chorôb.

„Väčšina ľudí je zvyknutá na monitorovanie hladiny cholesterolu,“ povedal Silverman. „Ak máte vysoký cholesterol, neznamená to, že čoskoro dostanete infarkt. Je však čas užívať lieky na zníženie hladiny cholesterolu, aby ste zabránili infarktu v budúcnosti. NU-9 by mohol zohrávať podobnú úlohu. Ak má niekto biomarker signalizujúci Alzheimerovu chorobu, potom by mohol začať užívať NU-9 predtým, ako sa objavia príznaky.“

„Vyvíja sa niekoľko včasných diagnostických krvných testov na Alzheimerovu chorobu,“ dodal Klein. „Cieľom je prísľub lepšej včasnej diagnostiky – v kombinácii s liekom, ktorý by mohol zastaviť priebeh ochorenia.“

Tím v súčasnosti testuje NU-9 v ďalších modeloch Alzheimerovej choroby, vrátane zvieracieho modelu neskorej choroby, ktorý lepšie odráža typické ľudské starnutie. Výskumníci tiež plánujú sledovať zvieratá dlhší čas, aby zistili, či sa u liečených zvierat vyvinú príznaky, a plánujú preskúmať, ako včasná intervencia s NU-9 ovplyvňuje pamäť a zdravie neurónov v priebehu času.