Porucha jediného enzýmu ako spúšťač demencie: Prelom v chápaní straty neurónov
Výskum identifikoval, ako porucha funkcie enzýmu GPX4 vedie k poškodeniu bunkových membrán a následnej smrti neurónov, čo otvára nové cesty v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam.
Medzinárodný tím vedcov odhalil kľúčový mechanizmus, ktorý chráni nervové bunky pred predčasnou smrťou, tzv. feroptózou. Zistenia prinášajú nové možnosti pre vývoj terapií zameraných na detskú demenciu.
Prečo neuróny odumierajú pri demencii a dá sa tento proces spomaliť? Vedci z Helmholtz Munich, Technickej univerzity v Mníchove (TUM) a Univerzitnej nemocnice LMU v Mníchove identifikovali enzým GPX4 (glutatión peroxidáza 4) ako kľúčový prvok ochrany neurónov pred feroptózou, formou bunkovej smrti. Štúdia publikovaná v časopise Cell prináša dôkazy o tom, že feroptóza môže byť hlavným motorom neurodegenerácie v ľudskom mozgu.
Funkčný GPX4 vkladá do bunkovej membrány neurónov malú proteínovú slučku, akúsi „plutvu“, ktorá umožňuje enzýmu neutralizovať škodlivé látky, tzv. lipidy peroxidy. Mutácia v géne kódujúcom GPX4 narúša túto funkciu, čo vedie k rozvoju závažnej demencie v ranom detstve. Profesor Marcus Conrad, riaditeľ Inštitútu metabolizmu a bunkovej smrti v Helmholtz Munich, prirovnáva GPX4 k surfu: „S plutvou ponorenou do bunkovej membrány sa pohybuje po vnútornom povrchu a rýchlo detoxikuje lipidy peroxidy.“
Výskum začal u troch detí v USA so zriedkavou formou detskej demencie, ktoré mali rovnakú mutáciu R152H v géne GPX4. Vedci pomocou vzoriek buniek od postihnutého dieťaťa detailne študovali účinky mutácie a preprogramovali bunky do stavu podobného kmeňovým bunkám. Z týchto kmeňových buniek vytvorili kortikálne neuróny a trojrozmerné tkanivové štruktúry, tzv. mozgové organoidy, ktoré pripomínajú rané mozgové tkanivo.
Komentár redakcie: Tento výskum posúva vnímanie demencie zameraním sa na poškodenie bunkových membrán ako primárnej príčiny degenerácie. Ukazuje, že feroptóza nie je len vedľajší produkt, ale aktívny prispievateľ k smrti neurónov. Hoci ide zatiaľ o základný výskum, otvára dvere pre nové terapeutické stratégie zamerané na stabilizáciu ochranného systému GPX4 a inhibíciu feroptózy.
Následne vedci vložili mutáciu R152H do myšieho modelu a cielene zmenili enzým GPX4 v rôznych typoch nervových buniek. Zvieratá s narušenou funkciou GPX4 postupne vyvinuli závažné motorické deficity, odumierajúce neuróny v mozgovej kôre a mozočku, ako aj výrazné neurozápalové reakcie v mozgu – čo verne odráža pozorovania u postihnutých detí a silne pripomína profily neurodegeneratívnych ochorení.
Analýza proteínov v experimentálnom modeli ukázala vzorec podobný pacientom s Alzheimerovou chorobou: mnohé proteíny, ktoré sa pri Alzheimerovej chorobe zvyšujú alebo znižujú, boli podobne deregulované u myší bez funkčného GPX4. To naznačuje, že feroptotický stres môže zohrávať úlohu nielen pri tejto zriedkavej poruche s včasným nástupom, ale potenciálne aj pri bežnejších formách demencie.
