Prelom v boji proti obezite: Nová tabletka prepína tukové bunky do režimu spaľovania kalórií bez námahy

Vedci vyvinuli prvú tabletku na chudnutie testovanú na ľuďoch, ktorá spaľuje kalórie prostredníctvom tepla generovaného kreatínom, bez zníženia chuti do jedla. Úspešne prešla fázou I klinickej štúdie.

Tím vedcov z Institut Pasteur de Montevideo a University of the Republic v Uruguaji posunul vpred svoj sľubný predklinický výskum na myšiach. Výsledkom je SANA, malá molekula, ktorá využíva doposiaľ nepreskúmanú cestu spaľovania tukov. Ukázalo sa, že je nielen bezpečná pre použitie u ľudí, ale aj efektívna.

SANA je prelomová hneď niekoľkokrát. Je to prvý liek s malou molekulou, ktorý vyprodukoval juhoamerický biotechnologický startup Eolo Pharma, založený jej tvorcami. Zároveň je prvý, ktorý bol kompletne vyvinutý v Uruguaji.

„Tento výsledok otvára úplne novú terapeutickú cestu pre obezitu a metabolické poruchy. Dopĺňa terapie GLP-1, ale zameriava sa na zvýšenie schopnosti tela spaľovať energiu, namiesto potláčania chuti do jedla,“ povedal Carlos Escande, výskumník z IP Montevideo a člen Eolo Pharma.

Komentár redakcie: Liek SANA predstavuje inovatívny prístup k liečbe obezity, ktorý sa zameriava na priame spaľovanie tukov. Hoci výsledky štúdie fázy I sú sľubné, je potrebné vykonať ďalšie výskumy na potvrdenie účinnosti a bezpečnosti lieku v dlhodobom horizonte.

Štúdia fázy I preukázala, že zlúčenina je bezpečná a dobre tolerovaná u ľudí. Hoci nebola zameraná na redukciu hmotnosti, u 44 účastníkov znížila index telesnej hmotnosti a hladinu glukózy v krvi. Skupina s vysokou dávkou stratila priemerne okolo 3 % telesnej hmotnosti za dva týždne, bez straty svalovej hmoty, v porovnaní s placebom. Navyše, neovplyvnila chuť do jedla a zlepšila hladinu glukózy nalačno a inzulínovú rezistenciu bez akýchkoľvek iných zásahov. Na rozdiel od terapeutík GLP-1 sa zachovala štíhla hmota (v predklinickej štúdii na myšiach sa dokonca zvýšila).

Počas dvoch týždňov neboli hlásené žiadne závažné vedľajšie účinky, a to ani pri najvyššej dávke (800 mg). Dlhodobejšie dopady sa budú hodnotiť v nasledujúcej fáze testovania na ľuďoch.

„Táto práca bola neustálou výzvou a je nesmierne uspokojujúce vidieť, že výsledky testov na ľuďoch sledujú rovnaký trend, aký sme pozorovali v našich laboratórnych modeloch,“ povedala Karina Cal, hlavná autorka štúdie, výskumníčka na IP Montevideo a členka Eolo Pharma.

Zatiaľ čo vývoj a šírenie agonistov receptorov GLP-1 dominovalo titulkom niekoľko rokov, SANA funguje úplne inak, prostredníctvom odlišného mechanizmu. Spúšťa jedinečnú formu vnútornej termogenézy – v podstate zvyšuje teplo v tukových bunkách, aby spaľovali viac energie aj v pokoji.

Syntetická molekula, derivát nitroalkénu salicylátu, aktivuje systém založený na metabolizme kreatínu a premieňa tuk tela na aktívnejšiu pec, najmä v bielom tukovom tkanive, ktoré zvyčajne len ukladá kalórie.

V rozsiahlej predklinickej štúdii na myšiach SANA zvýšila termogénny výdaj energie prostredníctvom dráhy zahŕňajúcej metabolizmus kreatínu, nie obvyklú cestu UCP1 (odpojovací proteín 1), ktorú vedci doteraz skúmali v tomto druhu výskumu „tabletiek na spaľovanie tukov“. Táto alternatívna dráha je významná. Termogenéza založená na UCP1 je obmedzená na hnedý tuk, ktorého máme ako dospelí málo a ktorý sa podieľa hlavne na regulácii teploty. SANA tiež zapaľuje biele tukové tkanivo (tuk), ktoré tvorí väčšinu nášho tuku a spôsobuje obezitu.

Neoddeliteľnou súčasťou tohto procesu je L-arginín:glycín amidinotransferáza (AGAT), kľúčový enzým v biosyntéze kreatínu. SANA sa viaže na AGAT, čím zvyšuje cyklovanie fosfokreatínu a produkciu tepla. To znamená, že keď sa zlúčenina uzamkne na proteín AGAT, urýchli energetický cyklus poháňaný kreatínom v tukových bunkách, čím rýchlejšie zmenšuje zásoby tuku, ako to dokáže diéta a cvičenie. To by mohlo byť obzvlášť účinné pre každého s pomalým metabolizmom.

Keďže SANA vytvára kovalentnú väzbu s cieľovým proteínom AGAT, je trvalo pripojená, čo znamená, že trvalo mení správanie tohto proteínu (v tomto prípade zvyšuje energetický cyklus v tukových bunkách). V skutočnosti jediný spôsob, ako ho zlomiť, by bolo zničiť a nahradiť celý proteín. Väčšina liekov vytvára reverzibilné väzby s cieľmi, čo znamená, že telo ich môže časom odstrániť alebo predbehnúť, ale kovalentné väzby trvajú, kým ich bunka nerecykluje. To znamená, že jedna tabletka by mohla mať dlhotrvajúci účinok na spaľovanie tukov, čím by sa predišlo potrebe denného alebo dokonca týždenného dávkovania.

Na rozdiel od liekov GLP-1, SANA neovplyvňuje hormóny, ale sa zameriava na metabolizmus, aby natrvalo zmenila aktivitu tukových buniek. U myší liek zvýšil výdaj energie, znížil tukovú hmotu, zlepšil toleranciu glukózy a nemal žiadny vplyv na chuť do jedla. Myši s vysokotučnou diétou naďalej chudli bez zmeny stravy alebo správania. Zachovala sa aj svalová hmota hlodavcov.

Avšak toto trvalé metabolické programovanie so sebou prináša aj značné riziká. Ak by sa SANA pripojila k necieleným proteínom, mohla by spustiť neúmyselné biologické zmeny alebo nežiaduce imunitné reakcie, pričom imunitný systém by novú zlúčeninu vnímal ako cudziu.

Tieto problémy neboli testované, ale budú podrobené skúmaniu v dlhších štúdiách. Fáza II klinických štúdií na ľuďoch, do ktorej bude zaradená väčšia skupina účastníkov vrátane dospelých s diabetom 2. typu, sa má začať koncom roka 2025. SANA je výsledkom viac ako desaťročnej práce tímu, ktorý na základe tohto objavu založil spoločnosť Eolo Pharma.

„Sme hrdí na to, že sme prvou biotechnologickou spoločnosťou v Južnej Amerike, ktorá posunula malú molekulu od návrhu a syntézy až po klinické testovanie,“ povedala Pía Garat, generálna riaditeľka spoločnosti Eolo Pharma. „Dúfame, že túto priekopnícku terapiu posunieme pacientom na celom svete, ktorí potrebujú bezpečné a účinné možnosti liečby obezity.“

Štúdia bola publikovaná v časopise Nature Metabolism.

Zdroj: Institut Pasteur de Montevideo