Prelom v liečbe rakoviny: Nová imunoterapia ničí nádory v klinickej štúdii

Experimentálna imunoterapia vyvinutá na Rockefellerovej univerzite priniesla sľubné výsledky v boji proti rakovine. U časti pacientov došlo k zmenšeniu nádorov a u niektorých dokonca k ich úplnému vymiznutiu. Štúdia publikovaná v časopise Cancer Cell otvára nové možnosti v liečbe ťažko liečiteľných nádorov.

Počas uplynulých dvoch desaťročí vzbudzovali CD40 agonistické protilátky veľké nádeje, no aj sklamanie v liečbe rakoviny. Hoci boli účinné pri aktivácii imunitného systému na ničenie rakovinových buniek u zvierat, v klinických štúdiách mali u pacientov obmedzený účinok a spôsobovali závažné systémové zápalové reakcie, nízky počet krvných doštičiek a toxicitu pečene, a to aj pri nízkych dávkach.

Prekvapivý obrat nastal v roku 2018, keď laboratórium Jeffreyho V. Ravetcha z Rockefellerovej univerzity preukázalo, že je možné vyvinúť vylepšenú CD40 agonistickú protilátku, ktorá zvýši jej účinnosť a obmedzí závažné vedľajšie účinky. Tento objav, založený na výskume na myšiach geneticky upravených tak, aby napodobňovali procesy relevantné pre ľudí, vyústil do klinickej štúdie s cieľom zistiť účinok lieku na pacientov s rakovinou.

Výsledky prvej fázy klinickej štúdie lieku s označením 2141-V11 boli nedávno publikované v časopise Cancer Cell. Z dvanástich pacientov sa u šiestich zmenšili nádory a u dvoch dokonca úplne zmizli.

Komentár redakcie: Výsledky štúdie sú povzbudivé, avšak je dôležité zdôrazniť, že ide o ranú fázu klinického skúšania. Potrebné sú rozsiahlejšie štúdie, aby sa potvrdila účinnosť lieku a minimalizovali možné vedľajšie účinky. Aj napriek tomu predstavuje nový prístup významný krok vpred v hľadaní efektívnych liečebných metód pre agresívne formy rakoviny.

„Pozorovať takéto výrazné zmenšenia a dokonca aj úplnú remisiu u takej malej skupiny pacientov je pozoruhodné,“ hovorí prvý autor Juan Osorio, hosťujúci odborný asistent v Ravetchovom Leonard Wagner Laboratóriu molekulárnej genetiky a imunológie a lekársky onkológ v Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Je dôležité, že účinok sa neobmedzoval len na nádory, do ktorých bol liek injekčne podaný; nádory na iných miestach v tele sa buď zmenšili, alebo boli zničené imunitnými bunkami.

„Tento efekt – keď injekčne podáte lokálne, ale vidíte systémovú odpoveď – sa v klinickej liečbe nevyskytuje veľmi často,“ poznamenáva Ravetch. „Je to ďalší dramatický a neočakávaný výsledok z našej štúdie.“

CD40 je receptor bunkového povrchu a člen superrodiny receptorov tumor nekrotického faktora (TNF), proteínov, ktoré sú vo veľkej miere exprimované imunitnými bunkami. Keď sa CD40 aktivuje, vyzve zvyšok imunitného systému, aby sa aktivoval, podporoval protinádorovú imunitu a rozvíjal T-bunkovú odpoveď špecifickú pre nádory.

V roku 2018 Ravetchovo laboratórium skonštruovalo 2141-V11, CD40 protilátku, ktorá sa pevne viaže na ľudské CD40 receptory a je upravená tak, aby posilnila svoje zosieťovanie aj zapojením špecifického Fc receptora. Ukázalo sa, že je 10-krát účinnejší vo svojej schopnosti vyvolať protinádorovú imunitnú odpoveď.

Následne zmenili spôsob, akým liek podávali. Dlhodobý prístup bol podávať ho intravenózne. CD40 receptory sú však rozšírené, takže ich zachytáva príliš veľa nerakovinových buniek, čo vedie k známym toxickým vedľajším účinkom. Namiesto toho podali liek priamo do nádorov.

„Keď sme to urobili, pozorovali sme len miernu toxicitu,“ hovorí Ravetch.

Tieto zistenia sa stali základom pre klinickú štúdiu fázy 1 opísanú v súčasnej štúdii, ktorej cieľom bolo určiť počiatočnú klinickú dávku lieku a lepšie pochopiť mechanizmy, ktoré sú základom jeho účinnosti.

Do štúdie bolo zaradených 12 pacientov s rôznymi typmi metastatického karcinómu: melanóm, karcinóm obličkových buniek a rôzne typy rakoviny prsníka. U žiadneho z týchto 12 pacientov sa nevyskytli závažné vedľajšie účinky pozorované pri iných liekoch CD40. U šiestich došlo k systémovému zníženiu nádoru, z ktorých dvaja mali úplnú odpoveď – čo znamená, že ich rakovina úplne zmizla.

Dvaja pacienti, u ktorých došlo k úplnej remisii, mali melanóm a rakovinu prsníka, obe notoricky agresívne a recidivujúce.

„Pacientka s melanómom mala desiatky metastatických nádorov na nohe a chodidle a my sme injekčne podali len jeden nádor na stehne,“ hovorí Ravetch. „Po niekoľkých injekciách do jedného nádoru zmizli všetky ostatné nádory. To isté sa stalo u pacientky s metastatickou rakovinou prsníka, ktorá mala tiež nádory na koži, pečeni a pľúcach. A hoci sme injekčne podali len kožný nádor, videli sme, že všetky nádory zmizli.“

Vzorky tkaniva z miest nádorov odhalili imunitnú aktivitu, ktorú liek stimuloval. „Boli sme celkom prekvapení, keď sme videli, že nádory sa naplnili imunitnými bunkami – vrátane rôznych typov dendritických buniek, T buniek a zrelých B buniek – ktoré vytvorili agregáty pripomínajúce niečo ako lymfatickú uzlinu,“ hovorí Osorio. „Liek vytvára imunitné mikroprostredie v nádore a v podstate nahrádza nádor týmito terciárnymi lymfoidnými štruktúrami.“

Prítomnosť terciárnych lymfoidných štruktúr (TLS) je spojená so zlepšenou prognózou a odpoveďou na imunoterapiu, poznamenáva Osorio.

TLS našli aj v nádoroch, do ktorých neboli injekčne podané. „Akonáhle imunitný systém identifikuje rakovinové bunky, imunitné bunky migrujú na neaplikované miesta nádoru,“ hovorí.

Zistenia podnietili množstvo ďalších klinických štúdií, na ktorých laboratórium Ravetch v súčasnosti spolupracuje s výskumníkmi v Memorial Sloan Kettering a Duke University. Štúdie, ktoré sú teraz buď v štúdii fázy 1 alebo fázy 2, skúmajú účinok 2141-V11 na špecifické typy rakoviny, vrátane rakoviny močového mechúra, rakoviny prostaty a glioblastómu – všetky agresívne a ťažko liečiteľné. Kolektívne je do štúdií zapísaných takmer 200 ľudí.

Tieto štúdie pomôžu objasniť, prečo niektorí pacienti reagujú na 2141-V11 a iní nie – a ako to potenciálne zmeniť.

Napríklad dvaja pacienti v klinickej štúdii, ktorým rakovina zmizla, mali obaja vysokú klonalitu T buniek – kľúčových zabijakov rakovinových buniek – keď začali štúdiu. „To naznačuje, že imunitný systém má určité požiadavky na to, aby tento liek fungoval, a my sme v procese podrobnejšieho rozoberania týchto charakteristík v týchto rozsiahlejších štúdiách.“

„Vo všeobecnosti bude na imunoterapiu reagovať len 25 až 30 % pacientov, takže najväčšou výzvou v tejto oblasti je pokúsiť sa určiť, ktorí pacienti z nej budú mať úžitok. Aké sú ukazovatele alebo prediktory odpovede? A ako môžeme premeniť neodpovedajúcich na odpovedajúcich?“