Salmonella s cieleným účinkom: Upravené baktérie zvyšujú šance na prežitie pri rakovine hrubého čreva

Vedci geneticky upravili baktérie Salmonella tak, aby sa samodeštruovali v nádoroch, čím uvoľňujú signály, ktoré spúšťajú imunitnú odpoveď a zmenšujú rakovinu hrubého čreva u myší. Otvára sa tak cesta pre "živé lieky" proti tomuto zhubnému ochoreniu.

Rakovina hrubého čreva patrí medzi najsmrteľnejšie onkologické ochorenia na svete a súčasné imunoterapie často neposkytujú uspokojivé výsledky. Vedci neustále hľadajú nové a účinnejšie spôsoby liečby, ktoré by znížili vysokú úmrtnosť.

Nová štúdia vedcov z National University of Singapore’s Yong Loo Lin School of Medicine (NUS Medicine) a Central South University v Číne sa zamerala na posilnenie špeciálnych zoskupení imunitných buniek, takzvaných zrelých terciárnych lymfoidných štruktúr (mTLS), ktoré sa vytvárajú v blízkosti nádorov a súvisia s lepším prežívaním pacientov.

"Táto práca poskytuje presvedčivé dôkazy o tom, že mTLS je možné terapeuticky indukovať pomocou syntetických biotík," uviedol spoluautor štúdie, profesor Xiaoyuan (Shawn) Chen z NUS Medicine. "Naša upravená baktéria stimuluje kľúčovú imunitnú signálnu dráhu, LIGHT-HVEM, čím aktivuje vrodené lymfoidné bunky skupiny 3 a spúšťa protinádorovú odpoveď sprostredkovanú T-bunkami."

Komentár redakcie: Výsledky štúdie sú sľubné a naznačujú potenciál pre nový prístup k liečbe rakoviny hrubého čreva. Je však dôležité brať do úvahy obmedzenia štúdie a potrebu ďalšieho výskumu predtým, ako bude možné túto terapiu použiť u ľudí.

Pre lepšie pochopenie, vedci použili oslabený kmeň Salmonella typhimurium, ktorý sa už v skorších klinických štúdiách ukázal ako bezpečný pri liečbe iných typov rakoviny. Tento kmeň prirodzene vyhľadáva nádory. Baktériu geneticky upravili pridaním synchronizovaného lýzneho obvodu (SLC), ktorý zabezpečuje jej synchrónnu samodeštrukciu po dosiahnutí vysokej hustoty vnútri nádorov. Po lýze baktérie uvoľňujú proteín LIGHT, ktorý sa viaže na receptor HVEM na imunitných bunkách, čím spúšťa silnú imunitnú aktiváciu.

Terapia bola testovaná na dvoch typoch myší náchylných na rakovinu hrubého čreva: genetickom modeli (myši, u ktorých sa prirodzene vyvíjajú črevné nádory) a chemickom modeli (kde bola rakovina indukovaná). Vedci merali zmeny vo vrodených imunitných bunkách, najmä ILC3, T-bunkách a prítomnosť mTLS. ILC3 sú vrodené lymfoidné bunky skupiny 3, ktoré sú nevyhnutné pre udržanie zdravia v bariérových tkanivách, ako sú črevá a pľúca.

Vedci zistili, že normálny vývoj rakoviny hrubého čreva mení tieto ochranné bunky ILC3 na menej užitočné ILC1. Liečba upravenou Salmonellou tento efekt zvrátila: zvýšili sa ILC3 a znížili ILC1. Zatiaľ čo bežná S. typhimurium podporovala terciárne lymfoidné štruktúry (TLS), ale nedozreli ich dostatočne na silný boj proti nádorom, terapia uvoľňujúca LIGHT nielenže zvýšila TLS, ale ich "vylepšila" na mTLS s organizovanými B-bunkovými a T-bunkovými zónami, čo je znak účinných imunitných ník.

Terapia tiež vyvolala silnejšiu protinádorovú imunitu. CD8+ T-bunky (zabíjačské T-bunky) boli aktívnejšie, produkovali interferón-gama (IFN-γ), ktorý stimuluje imunitné reakcie a zabraňuje poškodeniu tkaniva, a granzým B, ktorý priamo indukuje programovanú bunkovú smrť (apoptózu) v cieľových bunkách s cieľom eliminovať rakovinu alebo infekciu. Rast nádorov sa významne znížil, prežívanie sa zlepšilo a niektoré myši dosiahli úplnú kontrolu nad nádorom. Účinnosť liečby závisela od signalizácie LIGHT-HVEM a ILC3. U myší, ktorým chýbal HVEM alebo ILC3, terapia nezrela TLS ani nezmenšovala rakovinové nádory.

Štúdia má určité obmedzenia, najmä skutočnosť, že účinky boli pozorované u myší; ľudský imunitný systém a črevné baktérie môžu reagovať odlišne. Upravené baktérie uvoľňujú po lýze mnoho faktorov, takže je ťažké určiť, ktoré účinky sú špecifické pre LIGHT. Presné podtypy ILC a následné dráhy sú stále nejasné. Nakoniec, akákoľvek živá bakteriálna terapia nesie riziko neúmyselnej infekcie, zápalu alebo nepredvídateľných interakcií s mikrobiómom pacienta.

Ak sa však zistenia prenesú do ľudí, tento prístup by mohol poskytnúť nový terapeutický uhol pohľadu s využitím živej upravenej baktérie, ktorá kolonizuje nádory a dodáva imunitu stimulujúce molekuly priamo na miesto. Terapia by mohla dopĺňať inhibítory kontrolných bodov alebo rakovinové vakcíny tým, že by rakovinové nádory hrubého čreva urobila viac "imunitne viditeľnými". Rovnakú stratégiu by bolo možné prispôsobiť aj pre iné ťažko liečiteľné solídne nádory zmenou nákladu, ktorý baktérie dodávajú.

"Tento prístup by mohol pripraviť cestu pre programovateľné 'živé lieky', ktoré pretvárajú nádorové prostredie zvnútra," povedal Pengfei Rong, MD, PhD, ďalší korešpondent štúdie z Third Xianguya Hospital, Central South University.

Výskumníci budú pokračovať v testovaní svojej terapie s cieľom posunúť ju do klinických skúšok na ľuďoch.